parkinson atau buyutan

Parkinson atau buyutan

Ada masalah dalam pengobatan Parkinson. Walaupun ia bisa ditekan, ia tidak dapat disembuhkan. Tapi para ilmuan tahu metode menemukan obatnya

---

Pernah lihat kakek-kakek tangannya gerak-gerak melulu secara otomatis. Itu tremor namanya. Dan ia adalah salah satu ciri penyakit Parkinson. Ciri lain adalah ototnya kaku dan sulit bergerak. Ia merupakan salah satu penyakit neurodegeneratif. Matinya syaraf secara bertahap.

Penyakit parkinson itu unik. Diantara berbagai jenis penyakit berkurangnya kemampuan syaraf, penyakit parkinson termasuk yang paling dimengerti sains. Mulai dari rangkaian hingga fisiologinya. Ilmuan menyimpulkan penyakit ini disebabkan hilangnya sel syaraf dopaminergic dari substantia nigra pars compacta. Setelah hal ini ditemukan, perawatan penyakit Parkinson pun mulai berkembang. Sebelumnya sudah ada perawatan gejala manifestasi motorik lewat levodopa (L-DOPA) dan sekarang dengan agonis reseptor dopamin dan stimulasi otak dalam.

Nah, masalahnya, semua yang ada sekarang hanya bersifat sementara. Dalam lima hingga sepuluh tahun kemudian, pasien akan kembali mengalami penyakitnya. Sekarang tantangannya, gimana menemukan obat atau perawatan yang jauh lebih efektif daripada yang sudah ada. Sebuah obat yang sifatnya permanen, bukan sementara.

Yang bikin masalah tambah susah, adalah etika kedokteran. Well, hal ini penting. Ilmuan tidak boleh menggunakan manusia sebagai kelinci percobaan untuk penelitian kedokteran. Ini aturan mainnya. Hal ini wajar, soalnya yang namanya percobaan kedokteran, efeknya bisa fatal. Kan kita tidak tau, apakah obatnya efektif atau justru memperparah kondisi. Jangan sampai gara-gara penelitian, subjek penelitian jadi gila. Bahaya banget kan?

Karenanya ilmuan mencoba mencari model hewan yang paling cocok untuk percobaan. Nah, ini kendala utamanya. Hewannya apa coba? Untuk menjadi model penelitian penyakit Parkinson, menurut M. Flint Beal, hewan tersebut harus:

1. Harus ada komplemen syaraf dopaminergik normal saat lahir, lebihdari 50% yang kemudian secara selektif, bertahap dan akhirnya hilang saat hewan tersebut dewasa.
2. Model ini harus memiliki defisit motorik, termasuk gejala kardinal penyakit Parkinson seperti bradikinesia, kekakuan dan tremor istirahat.
3. Ia harus menunjukkan karakteristik neuropatologi tubuh Lewy.
4. Bila modelnya genetik, ia harus berlandaskan pada satu mutasi saja untuk memungkinkan propagasi dan memfasilitasi persilangan dengan untai penguat atau supresor.
5. Ia harus memiliki jangkauan penyakit yang singkat. Hanya beberapa bulan. Sehingga pemindaian agen terapi dapat dilakukan dengan cepat dan hemat biaya.

Model hewan tradisional yang biasanya dibuat dengan menggunakan racun. Racun ini dimasukkan pada hewan tersebut dan menumpuk di syaraf dopaminergik substantia nigra sehingga terjadi disfungsi sel dan kematian. Racun ini salah satunya adalah 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Model hewannya, tikus, kucing, dan primata. Pendekatan standarnya adalah menggunakan 6-OHDA untuk menciptakan lesi unilateral di otak, yang diikuti dengan pemberian amphetamin. Akibatnya hewan tersebut mulai mengalami gejala. Gejala ini dapat dibalik dengan sel batang dopaminergik untuk memulihkan rangkaian normal. Zat lainnya yang dapat dipakai adalah rotenon dari insektisida dan MPTP.

Pestisida merupakan penyebab utama parkinson

Alternatif yang lebih modern bagi ilmuan untuk menciptakan model hewan adalah dengan rekayasa genetika. Dengan bekal pengetahuan tentang dasar genetik penyakit Parkinson, ilmuan menciptakan hewan model dengan teknologi pemukulan dan penarikan genetika. Masalahnya ada pada sulitnya menemukan mutasi tunggal.

Penyakit Parkinson biasanya disebabkan mutasi tiga titik di gen alpha-sinuklein. Penyebab lain adalah mutasi di gen LRRK2. Mutasi yang paling umum di gen ini adalah G2019S, yang diderita 1% pasien Parkinson sporadis dan 4% pasien karena penyakit bawaan lahir. Dalam beberapa kelompok etnis, seperti Arab Afrika Utara dan Yahudi Ashkenazi, mutasi di LRRK2 dapat ditemukan di 30% atau lebih penderita Parkinson.

Nah, model hewan yang dapat digunakan untuk mutasi LRRK2 ini sampai sekarang masih gagal terus. Tikus yang mengalami mutasi demikian justru tidak mengalami degenerasi syaraf. Bagaimana mau meneliti menggunakan tikus lab jika tikusnya sendiri kebal?

Masih ada lagi mutasi yang dapat menyebabkan parkinson. Mutasi ini terjadi di gen parkin, PINK1 dan DJ-1. Dan sekali lagi, tikus yang mengalami mutasi di gen-gen ini, tidak menunjukkan gejala parkinson sama sekali.

Ada yang lebih aneh lagi. Justru tikus lab yang mengalami parkinson, tidak mengalami mutasi di gen-gen tersebut di atas. Tikus ini dinamai tikus MitoPark, yang dihasilkan dengan menghapus gen untuk faktor transkripsi mitokondria Tfam, yang berperan penting dalam menjaga DNA mitokondria.

Jadi sampai sekarang tidak jelas kenapa tidak terjadi degenerasi syaraf pada tikus yang mengalami mutasi di gen parkinson, sementara pada manusia hal tersebut menghasilkan penyakit parkinson. Para ilmuan sibuk berusaha menemukan tikus model yang bisa menghasilkan parkinson dengan mutasi yang sama pada manusia. Salah satu caranya adalah menyilangkan tikus transgenik alpha sinuklein dengan tikus parkin dan DJ-1, dan memperkuat alpha sinuklein secara berlebihan dengan promotor spesifik dopamin. Ekspresi berlebih pada LRRK2 dapat memunculkan patologi alpha sinuklein pada tikus A53T alpha sinuklein, dan pencampakkan LRRK2 memperkuat patologi yang dihasilkan oleh A53T alpha sinuklein. Akibatnya, para ilmuan mulai tertarik untuk meneliti hubungan antara alpha sinuklein dan LRRK2.

Membuang ketiga gen sekaligus – parkin, PINK1 dan DJ-1 – pada model tikus malah tidak menghasilkan parkinson. Hal ini karena latar belakang genetik tikus yang memodulasi kadar racun MPTP dan berperan dalam menghambat degenerasi syaraf. Ini juga menarik. Ilmuan dapat memeriksa efek mutasi genetik ini dengan latar belakang genetik yang berbeda. Dengan kucing misalnya.

Usaha lain adalah dengan meningkatkan level glutathione pada tikus yang dibuang gen parkin nya dan meningkatkan level glutathione peroksida pada tikus yang dibuang gen DJ-1. Tapi usaha ini gagal memunculkan parkinson.

Sampai sekarang para ilmuan masih mencari dan mencari. Bagaimana caranya mendapatkan kelinci percobaan yang dapat dipakai untuk menyembuhkan penderita Parkinson. Ayo ilmuan Indonesia coba juga untuk bergerak. Mengingat Parkinson menyerang sekitar 1 diantara 250 orang yang berusia diatas 40 tahun dan sekitar 1 dari 100 orang yang berusia diatas 65 tahun, jadi banyak juga penderita Parkinson di Indonesia.

Referensi

1. Beal, M. F. 2010. Parkinson’s disease: a model dilemma. Nature, August 26^th 2010, pp. S8-S10

Referensi silang

1. Beal, M. F. 2001. Experimental models of Parkinson’s disease. Nature Rev. Neurosci. 2, 325–334 (2001).
2. Ekstrand, M. I. et al. 2007. The mtDNA encodes 13 key subunits of the respiratory chain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 1325– 1330 (2007).
3. Lee, M. K. et al. 2002. Human ?-synuclein-harboring familial Parkinson’s disease-linked Ala-53 ? Thr mutation causes neurodegenerative disease with ?-synuclein aggregation in transgenic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99, 8968–8973 (2002).
4. Li, X. et al. 2010. Enhanced Striatal Dopamine Transmission and Motor Performance with LRRK2 Overexpression in Mice Is Eliminated by Familial Parkinson’s Disease Mutation G2019S. J. Neurosci. 30, 1788–1797 (2010).
5. Li, Y. et al. 2009. Mutant LRRK2^R1441G BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson’s disease. Nature Neurosci. 12, 826–828 (2009).
6. Lin, X. et al. 2009. Leucine-Rich Repeat Kinase 2 Regulates the Progression of Neuropathology Induced by Parkinson’s-Disease-Related Mutant ?-synuclein. Neuron 64, 807–827 (2009).
7. Lu, X. dan Hart, M.P. 2009. Mice Expressing Mutant Parkin Exhibit Hallmark Features of Parkinson’s Disease. J. Neurosci. 29, 1962–1976 (2009).
8. Masliah, E. et al. 2000. Dopaminergic Loss and Inclusion Body Formation in -Synuclein Mice: Implications for Neurodegenerative Disorders. Science 287, 1265–1269 (2000).
9. Tong, Y. et al. 2009. R1441C mutation in LRRK2 impairs dopaminergic neurotransmission in mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 14622–14627 (2009)